平時常攝取高膽固醇食物的人，抽血報告上的壞膽固醇（LDL-C）數值可能一直降不下來。美國加州大學聖地牙哥分校（UC San Diego）醫學院團隊2026年6月在《Nature》發表研究，找到其中一個原因：長期高膽固醇飲食會讓肝臟清除壞膽固醇的能力逐漸變差。
本文整理這篇論文的重點，說明高膽固醇飲食如何削弱肝臟的清除能力，以及研究團隊找到的藥物候選目前開發到哪個階段。
目錄壞膽固醇是什麼？肝臟如何清除LDL膽固醇壞膽固醇為什麼降不下來？高膽固醇飲食會削弱肝臟清除能力研究發現的關鍵路徑：Ral蛋白與CTSA如何分解LDL受體新發現與他汀類、PCSK9抑制劑有何不同？CTSA抑制劑是什麼？目前開發到哪個階段壞膽固醇常見問題FAQ壞膽固醇是什麼？肝臟如何清除LDL膽固醇壞膽固醇指的是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。它在血液中累積過多時，會附著在動脈血管壁上形成斑塊，使血液流動不順暢。
負責清除血液中壞膽固醇的主要器官是肝臟。肝細胞表面有許多LDL受體，作用就像停靠站，能抓住血液中的壞膽固醇，再帶進細胞處理。受體卸下壞膽固醇後，會再回到細胞表面重複使用。肝細胞上的受體愈多，血液中的壞膽固醇就清除得愈快。
目前常見的降膽固醇藥物中，他汀類藥物（statins）藉由抑制膽固醇合成，增加肝細胞表面的LDL受體；PCSK9抑制劑則減少受體降解。
壞膽固醇為什麼降不下來？高膽固醇飲食如何削弱肝臟清除能力？缺血性心臟病（如冠心病、心肌梗塞）是全球首要死因，壞膽固醇過高是重要危險因子之一。雖然治療藥物愈來愈多，仍有不少患者服藥後膽固醇降不到安全範圍，或無法承受藥物的副作用。這項研究並未直接說明用藥無效的原因，但找到了現有藥物以外的新治療方向。
論文資深作者、UC San Diego醫學院教授暨UC San Diego／UCLA糖尿病研究中心主任薩爾蒂爾（Alan Saltiel）指出，學界早就知道長期攝取高膽固醇食物，會讓肝臟清除膽固醇的能力下降，但一直無法完整解釋原因。
研究團隊以小鼠與人類肝細胞進行實驗，發現長期高膽固醇飲食會啟動一連串反應，讓肝細胞上的LDL受體愈來愈少。啟動這串反應的關鍵是一種名為Ral的蛋白質。Ral愈活躍，能清除壞膽固醇的受體就愈少。
研究發現的關鍵路徑：Ral蛋白與CTSA如何分解LDL受體整個過程可以分成三個階段：高膽固醇飲食先啟動Ral蛋白，Ral再讓LDL受體大量進入細胞、無法回到細胞表面，最後由一種名為CTSA的酵素把受體分解。
膽固醇啟動Ral蛋白，受體被加速吞入細胞長期攝取膽固醇會讓肝細胞內負責傳遞訊號的開關蛋白RAS變得活躍，進而啟動Ral。被啟動的Ral會召集一組負責把物質送進細胞的蛋白質（RalBP1、REPS1），加快LDL受體從細胞表面進入細胞內的速度。這些受體接著被送往溶酶體，也就是細胞內負責分解廢物的區域。
受體回收路線被抑制正常情況下，LDL受體進入細胞後，會在SNX17蛋白協助下回到細胞表面，繼續清除膽固醇。活化的Ral會和SNX17爭奪受體上的同一個結合位置；Ral一旦先結合上去，SNX17就無法帶受體回到細胞表面。
CTSA酵素在溶酶體分解受體受體被送進溶酶體後，最後由組織蛋白酶A（cathepsin A，CTSA）分解。Ral活化還會讓CTSA轉為成熟、可發揮作用的型態，並讓更多CTSA留在溶酶體內發揮作用，受體因此分解得更快。
新發現與他汀類、PCSK9抑制劑有何不同？論文指出，這條路徑不依賴PCSK9，也不是透過增加LDL受體的基因轉錄來運作，和現有藥物的作用方式不同。薩爾蒂爾表示，部分患者使用現有藥物後，膽固醇仍降不到安全水準；新路徑與現有藥物的目標互不重疊，有機會補上這個缺口。
類別 作用機制 開發階段 他汀類藥物 抑制膽固醇合成，增加肝細胞表面的LDL受體 已上市 PCSK9抑制劑 減少LDL受體降解 已上市 CTSA抑制劑（本研究） 阻斷CTSA分解LDL受體；不經PCSK9與基因轉錄調控 降膽固醇用途處於動物實驗；曾以心衰竭適應症完成一期臨床試驗
研究團隊也分析了人類的基因資料，發現天生帶有這條路徑上某些基因變異的人，膽固醇數值與心血管疾病風險也有所不同。
CTSA抑制劑是什麼？目前開發到哪個階段在小鼠實驗中，研究團隊用一款名為SAR164653的藥物阻斷CTSA後，肝細胞上的LDL受體不再被大量分解，血液中的壞膽固醇明顯下降。論文的補充實驗也顯示，這類藥物能讓人類肝細胞表面保留更多LDL受體。
一般來說，科學家找到新的治療目標後，還要花很長時間開發對應的藥物。這次的情況不同，CTSA抑制劑約10年前就已進入藥物開發，原本以治療心衰竭為開發目標。這款藥物已完成一期臨床試驗，在健康受試者身上初步顯示安全，受試者也能良好承受藥物，後來因策略考量暫停開發。
一期臨床試驗主要評估安全性、耐受性與藥物動力學；二期則進一步評估患者的初步療效與安全性。研究團隊認為，這款藥物已可直接進入針對高膽固醇的二期臨床試驗。薩爾蒂爾表示，團隊希望透過臨床試驗確認療效，如果結果順利，新療法送到患者手中的時間可能比預期更早。
研究限制目前的成果只在小鼠與人類肝細胞上得到驗證，還沒有在患者身上證實能降低膽固醇。這款藥物對人體的療效與長期安全性，以及適合哪些族群使用，都要等二期以上的臨床試驗結果。有高膽固醇問題的讀者，現階段仍應依醫師指示服藥並調整飲食。
壞膽固醇常見問題FAQ壞膽固醇多少算太高？國民健康署公布的血脂正常值中，低密度脂蛋白膽固醇應低於130mg/dL（衛生福利部，2024）。已罹患心血管疾病的高風險族群，目標值更嚴格：國內四大醫學會2022年聯合公布的《台灣高風險病人血脂異常臨床治療指引》，建議冠心症、缺血性腦中風與周邊動脈疾病患者將壞膽固醇控制在70mg/dL以下，風險更高者則考慮降至55mg/dL以下。個人適用的目標值，應由醫師依心血管風險評估。
壞膽固醇降不下來該怎麼辦？建議回診與醫師討論，評估是否調整藥物種類、劑量或合併用藥，切勿自行停藥。國民健康署也建議定期健康檢查，並維持少油、少鹽、少糖及高纖的飲食與規律運動；40至64歲民眾每3年可接受1次免費成人預防保健服務，65歲以上每年1次（衛生福利部，2024）。更多衛教資訊可參考國民健康署三高防治專區。
高膽固醇飲食一定會讓膽固醇升高嗎？這項研究發現，長期攝取高膽固醇飲食的小鼠，肝臟會啟動Ral路徑，使LDL受體減少。不過這是動物實驗的結果，飲食對每個人膽固醇的影響不同，仍應由醫師評估。
以上內容僅供參考，不構成醫療建議，用藥與治療請遵循醫師指示。
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資料來源：Nature、UC San Diego
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